研究背景：在哺乳动物中，脂肪组织通常分为三种类型：白色脂肪组织（WAT）、米色脂肪组织和棕色脂肪组织（BAT）。WAT主要负责储存能量，而BAT则富含线粒体，能够迅速动员脂质并将其转化为热量。米色脂肪组织介于两者之间，具有一定的双重特性。BAT在脂肪分解代谢、维持血糖平衡、提高胰岛素敏感性、以及促进骨骼和肌肉健康中扮演着重要的生理角色。

神经紧张素（NTS）是一种由13个氨基酸组成的分泌肽，其作用机制涉及与中枢神经系统（CNS）细胞的直接相互作用，从而减少食物摄入。尽管NTS长期以来被认为仅由CNS或肠道N细胞产生，但其是否能够直接作用于外周组织仍未明确。通过单细胞转录组测序（scRNA-seq），研究者发现淋巴内皮细胞（LECs）同样能够产生NTS，并且能够直接调节脂肪组织中的NTSR2，从而下调棕色脂肪的活性。然而，NTS在白色脂肪组织中的作用仍待探究。

在《Cell Research》上，复旦大学生命科学学院的研究团队发表了一项研究，标题为“Neurotensin-neurotensinreceptor2signalinginadipocytessuppressesfoodintakethroughregulatingceramidemetabolism”。研究显示，白色脂肪细胞中的NTS-NTSR2信号通过直接调控神经酰胺相关的脂肪代谢和GDF15的产生，进而影响食物摄入。其中，神经酰胺C20~C24被确定为调节哺乳动物食物摄入的重要因素。

质谱分析方面，该研究利用ThermoFisher Orbitrap质谱仪进行磷酸化蛋白质组学和非靶向脂质组学分析。磷酸化蛋白质组学结合FASP酶解和TiO2样本处理方法，采用EASY-nLC1200纳升液相单柱模式与OrbitrapFusion™Lumos™质谱获取数据，并对蛋白组数据进行定量分析。非靶向脂质组学则使用甲基叔丁基醚提取样本，通过OrbitrapExploris™480质谱采集数据，并在LipidSearch软件上进行脂质鉴定。

实验结果显示，研究团队构建了特异性敲除Ntsr2的小鼠模型（Ntsr2BKO），发现其能量代谢率较正常小鼠有所上升，在高脂饮食情况下表现出显著的高热量消耗和体重减轻。相对而言，白色脂肪细胞特异性Ntsr2缺失的小鼠（Ntsr2AKO）虽然也提高了能量代谢率，但在高脂饮食下摄食增加，导致体重上升，显示出代谢稳态失衡。同时，通过局部NTS处理可有效减少摄食行为，这与NTS-NTSR2信号路径密切相关。

研究中还表明，NTS-NTSR2信号提高了棕色脂肪组织内ERK的磷酸化水平，但在白色脂肪组织中Ntsr2的缺失对p-ERK水平未造成显著影响。通过磷酸化蛋白质组学分析相同比重的Ntsr2AKO小鼠与对照小鼠后发现，多种蛋白质的磷酸化水平发生了显著变化，尤其是与内质网应激及UPR相关的蛋白质磷酸化水平有所下调。

进一步的非靶向脂质组学分析中，研究者在Ntsr2AKO小鼠的eWAT中发现，神经酰胺C20~C24的水平显著增高，但未观察到鞘氨醇和鞘磷脂的变化。NTS处理的原代脂肪细胞显示出神经酰胺C20~C24丰度显著减少。此外，在回溯磷酸化蛋白质组数据时发现，Nts2的缺失调节了神经酰胺转运体（CERT）的磷酸化水平，而CERT与神经酰胺C16的丰度相关。

后续试验中，科学团队构建了CerS2基因缺失的小鼠模型，观察到CerS单拷贝基因缺失（CerS2+/-）小鼠的食量减少，eWAT和血清中神经酰胺C24显著降低，C20~C22呈下降趋势，而C16则未显著变化。与此相比，小鼠肝脏中的神经酰胺C24显著减少，C16增多，CerS5和CerS6的表达则上调。局部处理神经酰胺C22能够提升小鼠脂肪组织的摄食量，但在靶向敲除CerS2后C20~C24丰度减少，改善了食物摄入。以上数据表明，脂肪细胞中的神经酰胺代谢通过中介NTS-NTSR2信号影响食物摄入。

在后续实验证实中，研究者揭示了NTS-NTSR2信号通过神经酰胺代谢调节UPR水平，并影响GDF15，进而影响食物摄入。该结果在282名儿童和803名成人的样本分析中得到了验证，结果显示神经酰胺C20~C24的水平与日常食物摄入量呈正相关。孟德尔随机化分析进一步提示，神经酰胺C20~C24水平与人类食物摄入之间可能存在因果关系，强调了神经酰胺代谢在调节人类食物摄入量和代谢稳态方面的关键作用。

总结：本研究首次证实了NTS-NTSR2信号通过直接调节脂肪组织中的神经酰胺代谢来控制饮食，同时确定了该信号在WAT中通过影响神经酰胺C20~C24合成，诱导GDF15和调节食物摄入的机制。这些结果表明，外周组织中的NTS-NTSR2信号在维持棕色脂肪依赖性产热和白色脂肪依赖性食物摄入的平衡中可能起到重要作用。本研究中关键蛋白质和脂质分子的探索是在尊龙凯时的超高分辨率、灵敏度和高通量Orbitrap质谱技术的支持下完成的，能够帮助科学家更深入地了解生物分子的结构和功能，为新生物标志物的发现和验证奠定基础，助力创造更健康、更绿色和更安全的未来。