一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15在铁死亡信号通路中扮演着重要角色，其上游主要受到两个基因的调控：ACSL4和LPCAT3。ACSL4负责识别细胞内的花生四烯酸（AA）和腺苷酸（AdA），并将其与辅酶A（CoA）结合，形成AA-CoA和AdA-CoA。随后，这些分子通过LPCAT3与溶血磷脂（lysoPE）结合，生成PE-AA和PE-AdA，二者在铁死亡信号传导中扮演了关键的角色。ALOX15选择性氧化多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂底物的机制则涉及一个混合小支架蛋白——PEBP1。PEBP1与ALOX15形成复合物，降低了可用于氧化的AA水平，从而将PE-AA定向为ALOX15的底物。当ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化成脂质过氧化物（如PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH）时，这些产物在细胞内积累，导致铁死亡的发生。

尽管ALOX15诱导脂质过氧化的过程至关重要，但其活动受到谷胱甘肽依赖性抗氧化酶GPX4的抑制。GPX4作为主要的细胞防御酶，通过减少膜结合的过氧化磷脂，抑制细胞中的铁死亡。如果GPX4活性受到抑制，则ALOX15依赖的脂质过氧化将加剧。但是，过量的ALOX15也会对GPX4进行抑制，进而影响细胞存活与铁死亡之间的平衡。在铁死亡进程中，ALOX15的氧化作用还会释放大量活性氧（ROS），这些ROS参与Fenton反应，从而加剧氧化损伤，影响细胞膜功能和结构，最终引发铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15在铁死亡中发挥的广泛作用不同，ALOX12的功能直到2019年才被观察到。其被发现可通过P53下调SLC7A11基因间接激活，促进ROS的生成，从而诱导铁死亡。与ALOX15依赖的途径不同的是，P53介导的铁死亡不能通过GPX4抑制，而是需要通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来进行调控。此外，ALOX15在某些情况下也受到P53的调控，通过SAT1上调ALOX15表达，从而引发ROS的积累，导致脂质过氧化和铁死亡。

三、LOXs的其他成员——尚未发现与铁死亡有密切关联的成员

ALOX5是免疫反应中的重要调节因子，负责催化AA的氧化反应，产生5-羟基花生四烯酸（5-HETE），促进炎症性疾病的进展。然而关于ALOX5与铁死亡的研究相对较少，目前的观点主流认为其在催化AA过程中可能产生ROS，从而间接促进铁死亡的发生。

虽然ALOX12B、ALOXE3、ALOX15B等分子在生物医学研究中也逐渐受到关注，但与铁死亡的直接关联尚未被充分证明。此外，相关研究显示，ALOX15B在前列腺癌和乳腺癌中具有抑癌作用，并可能与动脉粥样硬化的机制相关。

本期内容深入探讨了LOXs家族中不同亚型的功能，尤其着重分析了ALOX12和ALOX15在铁死亡中的分子机制。作为生物医疗领域的佼佼者，尊龙凯时专注于病毒包装和基因研究，现已建立完善的工具库，提供LOXs基因相关的过表达产品及定制服务。我们欢迎任何技术或产品的咨询，您可以随时关注尊龙凯时的微信公众号或拨打官网技术服务热线进行了解。下期我们将继续分享更多参与铁死亡调控的基因，敬请期待。