嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式。然而，针对实体癌症的疗效依然存在不确定性。有效的CAR-T细胞治疗实体癌症面临多重障碍，包括CAR-T细胞向肿瘤的浸润限制、不利的肿瘤微环境（TME）、以及T细胞的衰竭。此外，实体瘤中肿瘤相关抗原的表达通常较低，与血液系统恶性肿瘤中癌细胞常表达的特定表面标志物形成鲜明对比。这种情况增加了靶向肿瘤同时可能造成脱靶毒性的风险，像Her2-CART细胞和GD2-CART细胞的临床试验中的严重毒性事件便是证明。针对实体瘤的治疗，显然有未被满足的临床需求。

细胞外囊泡（sEVs）是一种纳米级的囊泡，具有相对的稳定性，并能穿越生物屏障至特定部位。sEVs承载了来自亲代细胞的特性，并展现出优异的生物相容性。来源于细胞毒性免疫细胞的sEVs能够有效地将穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子传递至癌细胞。然而，未经修饰的免疫细胞来源sEVs缺乏肿瘤靶向能力。CAR-T细胞释放的sEVs表面带有CAR，临床前模型中已显示对某些癌症有良好的靶向与治疗效果。

在此，尊龙凯时分享一项最新的研究，发表在《Science Advances》期刊上，题为“Engineered extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells”。该研究在自然杀伤细胞来源的sEVs表面构建了DR5激动性单链可变片段（scFvs）的表达，利用血小板衍生生长因子受体的跨膜结构域将DR5-scFvs传递至sEVs表面。研究显示，DR5-scFvs EVs能够迅速诱导不同类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡，且在体外和体内特异性迁移至DR5+肿瘤。

全身应用DR5-scFvs EVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，并延长了小鼠的生存时间，无明显毒性。在体内实验中，DR5-scFvs EVs显示出比DR5抗体更强的疗效。同时，研究发现DR5-scFvs EVs能够有效抑制黑色素瘤细胞和MDSCs，并激活CD8+ T细胞，通过靶向肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞来抑制肿瘤生长。

此外，DR5-scFvs EVs表现出细胞毒性依赖于DR5的表达程度，且在高DR5表达的黑色素瘤细胞中更为显著。在体内模型中，DR5-scFvs EVs能够有效迁移至DR5+黑色素瘤，并显著抑制肿瘤生长。进一步的分析表明，DR5在黑色素瘤细胞、MDSCs及CAFs中的高表达为其靶向提供了可能性。

通过不同的实验，研究揭示了DR5-scFvs EVs对于黑色素瘤中MDSCs和CAFs的细胞毒性。这些发现展示了该工程化EVs在重编程肿瘤微环境中的潜力，从而为新型癌症治疗策略提供了新的思路。

总之，这项研究表明，工程化的DR5-scFvs EVs能够特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs，减轻免疫抑制的肿瘤微环境，增强对其他免疫细胞的作用。尊龙凯时期待这样的生物医疗创新，通过不同scFvs武装sEVs，成为治疗实体癌的新平台技术。